肝再生

再生・幹細胞研究

当科において世界的にリードしてきた難治性肝疾患に対する生体肝臓移植術は一定の条件下で保険適応となっている一方で、臓器移植法改正に伴い脳死ドナーからの肝臓移植症例数も着実に増加しています。しかしながら、ドナーの安定的確保は依然として十分といえず、肝移植術の補助・代替医療として肝細胞移植療法が注目されています。移植細胞源の安定的確保を目指して増殖活性の高い肝前駆細胞・幹細胞が期待される一方、近年の幹細胞生物学の発展に伴い種々の幹細胞(組織性幹細胞・胚性幹細胞(ES細胞)・誘導多能性幹細胞(iPS細胞))の利用が考えられています。

当研究室では、1999年よりマウス胎仔肝前駆細胞の研究に着手し、簡便な分離・濃縮法を開発するとともに、蛍光励起セルソーターを利用した細胞単離とその特性解析をすすめ、in vitroでの増殖・成熟化のメカニズムを解明してきました。さらには、肝疾患モデルマウスへの細胞移植研究によりその有効性を検証し、国際的に研究成果を発表してきました。一方、京都大学再生医科学研究所において本邦で初めて樹立されたヒトES細胞を用いた分化誘導研究を推進しただけでなく、京都大学iPS細胞研究所との共同研究により近年注目を集めているiPS細胞を用いた研究も行っています。

また、肝臓機能の十分な代替のためには、肝臓が本来持っている三次元構造に即して肝臓構成細胞を再構築することが重要です。そこで、肝臓組織から細胞成分を除去した細胞外マトリックスの立体鋳型を作製する技術を獲得し、ドナーに頼らない自己肝臓グラフト作製を目指して研究を行っています。

その一方で、これまで当研究室で推進してきた幹細胞生物学的手法を癌細胞にも応用して、肝細胞癌・胆管細胞癌・膵癌などの癌幹細胞の特性解析を推進しています。癌幹細胞の自己複製能・多分化能をはじめ、新規マーカー同定や薬剤耐性・転移能獲得メカニズムなどの生物学的特性解析を行うだけでなく、実際の手術症例における再発率・生存率との相関を解析して肝胆膵領域の癌に対する新規治療開発を目指して研究を行っています。

再生・幹細胞研究グループ

石井隆道(助教):taishii*kuhp.kyoto-u.ac.jp
福光剣(助教):tsurugi*kuhp.kyoto-u.ac.jp
小木曽聡(助教):ogiso*kuhp.kyoto-u.ac.jp
(連絡する際には*を@に変更してください)

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代表的な業績

1、Hepatic differentiation of embryonic stem cells by murine fetal liver mesenchymal cells.
Ishii T, Yasuchika K, Ikai I. Methods Mol Biol. 2013;946:469-78.

2、Comparative study of transplantation of hepatocytes at various differentiation stages into mice with lethal liver damage.
Kamimura R, Ishii T, Sasaki N, Kajiwara M, Machimoto T, Saito M, Kohno K, Suemori H, Nakatsuji N, Ikai I, Yasuchika K, Uemoto S. Cell Transplant. 2012;21(11):2351-62.

3、Alpha-fetoprotein-producing pancreatic cancer cells possess cancer stem cell characteristics.
Sasaki N, Ishii T, Kamimura R, Kajiwara M, Machimoto T, Nakatsuji N, Suemori H, Ikai I, YasuchikaK, Uemoto S. Cancer Lett. 2011 Sep 28;308(2):152-61.

4、A transmembrane glycoprotein, gp38, is a novel marker for immature hepatic progenitor cells in fetal mouse livers.
Konishi S, Yasuchika K, Ishii T, Fukumitsu K, Kamo N, Fujita N, Ikai I, Uemoto S.
In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2011 Jan;47(1):45-53

5、Alpha-fetoprotein producing cells act as cancer progenitor cells in human cholangiocarcinoma.
Ishii T, Yasuchika K, Suemori H, Nakatsuji N, Ikai I, Uemoto S.
Cancer Lett. 2010 Aug 1;294(1):25-34. Epub 2010 Feb 10.

6、In vitro hepatic maturation of human embryonic stem cells by using a mesenchymal cell line derived from murine fetal livers.
Ishii T, Yasuchika K, Fukumitsu K, Kawamoto T, Kawamura-Saitoh M, Amagai Y, Ikai I, Uemoto S, Kawase E, Suemori H, Nakatsuji N.
Cell Tissue Res. 2010 Mar;339(3):505-12. Epub 2009 Dec 30.

7、Establishment of a cell line derived from a mouse fetal liver that has the characteristic to promote the hepatic maturation of mouse embryonic stem cells by a coculture method.
Fukumitsu K, Ishii T, Yasuchika K, Amagai Y, Kawamura-Saito M, Kawamoto T, Kawase E, Suemori H, Nakatsuji N, Ikai I, Uemoto S.
Tissue Eng Part A. 2009 Dec;15(12):3847-56.

8、Effects of extracellular matrixes and growth factors on the hepatic differentiation of human embryonic stem cells.
Ishii T, Fukumitsu K, Yasuchika K, Adachi K, Kawase E, Suemori H, Nakatsuji N, Ikai I, Uemoto S.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2008 Aug;295(2):G313-21. Epub 2008 Jun 5.

9、Improvement of the survival rate by fetal liver cell transplantation in a mice lethal liver failure model.
Machimoto T, Yasuchika K, Komori J, Ishii T, Kamo N, Shimoda M, Konishi S, Saito M, Kohno K, Uemoto S, Ikai I.
Transplantation. 2007 Nov 27;84(10):1233-9.

10、Transplantation of embryonic stem cell-derived endodermal cells into mice with induced lethal liver damage.
Ishii T, Yasuchika K, Machimoto T, Kamo N, Komori J, Konishi S, Suemori H, Nakatsuji N, Saito M, Kohno K, Uemoto S, Ikai I.
Stem Cells. 2007 Dec;25(12):3252-60. Epub 2007 Sep 20.v

11、Two populations of Thy1-positive mesenchymal cells regulate in vitro maturation of hepatic progenitor cells.
Kamo N, Yasuchika K, Fujii H, Hoppo T, Machimoto T, Ishii T, Fujita N, Tsuruo T, Yamashita JK, Kubo H, Ikai I.
Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007 Feb;292(2):G526-34. Epub 2006 Sep 21.