肝臓免疫研究

虚血再灌流障害の解明およびその新規制御法の開発

研究内容紹介

肝臓における「虚血再灌流障害」と「自然および獲得免疫」との新しい関連と、それの基づく制御機構を解明し、虚血再灌流障害に対する新規のより有効な治療法を確立して、肝臓外科治療成績の一層の向上、より安全な肝臓外科手術の確立、さらに肝移植医療の向上を目指しています。

臓器において一定時間の虚血の後に再度血流が回復すると、虚血による組織障害に加えて再灌流による組織障害が発症します。

再灌流による障害は、虚血が広範囲で長時間にわたると虚血臓器のみならず遠隔臓器にまで障害が波及し致死的となります。

この虚血再灌流障害は、外科手術や臓器保存を含めた移植医療だけではなく、脳卒中や心筋梗塞といった病態においてもとても重要な課題です。特に肝臓外科においては、「虚血再灌流障害の予防・軽減」と、「妥協なき精緻な手術手技」が、より安全な肝臓手術へ導く鍵となります。

我々の研究グループでは、肝虚血再灌流障害に起因する生体制御システムにおける免疫関連細胞間の相互作用の観点から研究を遂行しています。

これまでに取り組んだ課題および進行中の課題（下図：シェーマ参照）は・・・

  1. 免疫炎症反応：checkpoint分子（TIM-3/Galectin-9、PD-1/PD-L1）による制御
  2. 薬剤：好中球エラスターゼ、トロンボモジュリンおよび分画製剤（TLR-4/HMGB-1）による制御
  3. 漢方薬：大建中湯による制御
  4. 抗酸化物質：ビタミンC/E、ポリフェノールによる制御
  5. 栄養療法：食物繊維（イヌリン）による制御、食事制限による制御

中でも、短時間の食事制限 “fasting：絶食”という極めてシンプルかつ有効な予防/抑制法を発見し（PNAS, 2019）、内因性分子機構（腸内細菌叢、産生有機酸、肝組織内metabolites変動）の網羅的解析により、肝障害を軽減する薬物（分子）シーズの探索に取り組み、基礎から臨床応用へ、より安全な肝臓手術の確立を目指しています。

2010年より大学院生を受け入れ、2012年からは田附興風会医学研究所（北野病院）と連携大学院システムを構築し、これまでに計6名の大学院生を受け入れ、4名の医学博士を輩出してきました（うち2名は学位取得後、米国カリフォルニア大学ロサンゼルス校(UCLA)に留学。現在、大学院生2名、研究生1名が研究を行っています）。

リサーチマインドを持ち合わせた“Academic　Surgeon”になることを目標とし、国際的視野を広げ、ソーシャルスキルならびにグローバル思考を身につけるために、米国UCLAに現在3名が留学し研鑽を積んでいます（2021年8月時点）。

連絡先

  • 内田　洋一朗：uchiday*kuhp.kyoto-u.ac.jp

連絡する際には＊を＠に変更してください。

参照

主な研究活動の紹介

代表的な研究業績

  1.  Kawasoe J, Uchida Y, Miyauchi T, Kadono K, Hirao H, Saga K, Watanabe T, Ueda S, Terajima H, Uemoto S.
    The lectin-like domain of thrombomodulin is a drug candidate for both prophylaxis and treatment of liver ischemia and reperfusion injury in mice
    Am J Transplant. 21:540-551,2021
  2.  Miyauchi T, Uchida Y, Kadono K, Hirao H, Kawasoe J, Watanabe T, Ueda S, Okajima H, Terajima H, Uemoto S.
    Up-regulation of FOXO1 and reduced inflammation by β-hydroxybutyric acid are essential diet restriction benefits against liver injury.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 116:13533-13542, 2019
  3.  Uchida Y
    Investigations into ischaemia and reperfusion injury
    Impact. 2019:18-20,2019
  4.  Miyauchi T, Uchida Y, Kadono K, Hirao H, Kawasoe J, Watanabe T, Ueda S, Jobara K, Kaido T, Okajima H, Terajima H, Uemoto S.
    The preventive effect of antioxidative nutrient-rich enteral diet against liver ischemia and reperfusion injury.
    J Parenter Enteral Nutr. 43:133-144, 2019
  5.  Kadono K, Uchida Y, Hirao H, Miyauchi T, Watanabe T, Iida T, Ueda S, Kanazawa A, Mori A, Okajima H, Terajima H, Uemoto S.
    Thrombomodulin Attenuates Inflammatory Damage Due to Liver Ischemia and Reperfusion Injury in Mice in Toll-Like Receptor 4–Dependent Manner
    Am J Transplant. 17:69-80, 2017
  6.  Hirao H, Uchida Y, Kadono K, Tanaka H, Niki T, Yamauchi A, Hata K, Watanabe T, Terajima H, Uemoto S.
    The protective function of galectin-9 in liver ischemia and reperfusion injury in mice.
    Liver Transpl. 21:969-81, 2015
  7.  Zhai Y, Uchida Y, Ke B, Ji H, Kupiec-Weglinski JW.
    Ischemia and reperfusion injury (Chapter7)
    Transplant Immunology, Edited by Xian Chang Li and Anthony M. Jevnikar.
    First Edition, 128-141, 2015
  8.  Ohe H, Uchida Y, Yoshizawa A, Hirao H, Taniguchi M, Maruya E, Yurugi K, Hishida R, Maekawa T, Uemoto S, Terasaki PI.
    Association of anti-HLA and anti-Angiotensin II Type 1 Receptor Antibodies with Liver Allograft Fibrosis after Immunosuppression Withdrawal.
    Transplantation. 98:1105-11, 2014
  9.  Jobara K, Kaido T, Hori T, Iwaisako K, Endo K, Uchida Y, Uemoto S.
    Whey-hydrolyzed peptide-enriched immunomodulating diet prevents progression of liver cirrhosis in rats.
    Nutrition. 30:1195-207, 2014
  10.  Miyagawa-Hayashino A, Yoshizawa A, Uchida Y, Egawa H, Yurugi K, Masuda S, Minamiguchi S, Maekawa T, Uemoto S, Haga H.
    Progressive graft fibrosis and donor-specific HLA antibodies in pediatric late liver allografts.
    Liver Transpl. 18:1333-1342, 2012
  11.  Chestovich PJ, Uchida Y, Chang W, Ajalat M, Lassman C, Sabat R, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    Interleukin-22: Implications for Liver Ischemia-Reperfusion Injury.
    Transplantation. 93:485-492, 2012
  12.  Freitas MC, Uchida Y, Lassman C, Danovitch GM, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW. Type I Interferon Pathway Mediates Renal Ischemia/Reperfusion Injury.
    Transplantation. 92:131-138, 2011
  13.  Shen XD, Ke B, Uchida Y, Ji H, Gao F, Zhai Y, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    Native macrophages genetically modified to express heme oxygenase 1 protect rat liver transplants from ischemia/reperfusion injury.
    Liver Transpl. 17:201-210, 2011
  14.  Ji H, Shen X, Gao F, Ke B, Freitas MC, Uchida Y, Busuttil RW, Zhai Y, Kupiec-Weglinski JW. Programmed death-1/B7-H1 negative costimulation protects mouse liver against ischemia and reperfusion injury.
    Hepatology. 52:1380-1389, 2010
  15.  Shen X, Reng F, Gao F, Uchida Y, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW, Zhai Y.
    Alloimmune activation enhances innate tissue inflammation/injury in a mouse model of liver ischemia/reperfusion injury.
    Am J Transplant. 10:1729-1737, 2010
  16.  Uchida Y, Ke B, Freitas MC, Yagita H, Akiba H, Busuttil RW, Najafian N, Kupiec-Weglinski JW.
    T-Cell Immunoglobulin Mucin-3 Dictates Severity of Liver Ischemia/Reperfusion Injury in Mice in a TLR4-Dependent Manner.
    Gastroenterology. 139:2195-2206, 2010
  17.  Freitas MC, Uchida Y, Zhao D, Ke B, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    Blockade of Janus kinase-2 signaling ameliorates mouse liver damage due to ischemia and reperfusion.
    Liver Transpl. 16:600-610, 2010
  18.  Uchida Y, Ke B, Freitas MC, Ji H, Zhao D, Benjamin ER, Najafian N, Yagita H, Akiba H, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    The emerging role of T cell immunoglobulin mucin-1 in the mechanism of liver ischemia and reperfusion injury in the mouse.
    Hepatology. 51:1363-1372, 2010
  19.  Uchida Y, Freitas MC, Zhao D, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    The protective function of neutrophil elastase inhibitor in liver ischemia/reperfusion injury.
    Transplantation. 89:1050-1056,2010
  20.  Uchida Y, Freitas MC, Zhao D, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    The inhibition of neutrophil elastase ameliorates mouse liver damage due to ischemia and reperfusion.
    Liver Transpl. 15:939-947, 2009
  21.  Fondevila C, Shen XD, Tsuchihashi S, Uchida Y, Freitas MC, Ke B, Busuttil RW, Kupiec-Weglinski JW.
    The membrane attack complex (C5b-9) in liver cold ischemia and reperfusion injury.
    Liver Transpl. 14:1133-1141, 2008