膵癌・膵腫瘍／膵・膵島移植における研究

膵癌・膵腫瘍グループ

  • 増井俊彦、長井和之、余語覚匡、金田明大、中村直人、内田雄一郎、仲野健三

膵・膵島移植グループ

  • 穴澤貴行、多田誠一郎、山根佳、井ノ口健太、江本憲央、出羽彩、蘇 航

膵癌・膵腫瘍 ～神経内分泌腫瘍～

１）臨床研究

<介入研究>

  • 切除可能膵癌に対するゲムシタビン・IMRT併用による術前化学放射線療法の第Ⅱ相臨床試験
  • Borderline resectable膵癌に対するgemcitabine+nab-paclitaxel術前化学療法の生存期間に対する有効性・安全性に関する多施設共同第Ⅱ相試験
  • 切除不能局所進行/切除可能境界膵癌患者を対象としたS-1併用化学放射線療法＋ニボルマブのランダム化比較第III相試験 (JCOG1908E)
  • 局所進行膵癌に対する動体追尾 IMRT による化学放射線療法. 多施設前向き観察研究

<前向き観察研究>

  • 家族性膵癌登録制度の確立と日本国内の家族性膵癌家系における膵癌発生頻度の検討
  • 切除不能・再発膵がんを対象とした相同組み換え修復関連遺伝子変異を含む遺伝子検査を用いた前向きコホート研究
  • 膵・消化管および肺・気管支・胸腺神経内分泌腫瘍の患者悉皆登録研究
  • 治癒切除不能進行性消化器・膵神経内分泌腫瘍の予後に関する前向き観察研究
  • 悪性腫瘍、生活習慣病、ウイルス性肝炎、血液疾患、神経変性症及び精神疾患におけるテロメア不安定性機構の解析
  • 膵頭十二指腸切除術後残膵膵管拡張の臨床的意義とそのリスクファクター同定: 多施設共同前方視的コホート研究 (DAIMONJI Study)

<後ろ向き観察研究>

  • 膵癌切除症例に対する術後補助化学療法としてのS-1療法の投与期間と予後の関連についての検討
  • 膵癌の血清マーカーの探索的研究
  • 非機能性膵神経内分泌腫瘍のリンパ節転移予測モデル構築と予後分析
  • 消化管NET におけるGLUT2、MGMT、SSTR2 の発現に関する研究
  • 京都大学における膵切除後短期成績についての検討
  • 膵癌に対する腹腔鏡下膵体尾部切除術の臨床的影響の検討
  • 膵頭十二指腸切除術の短期・長期成績についての多施設共同観察研究

２）基礎研究

① 神経内分泌腫瘍増殖のメカニズム解明

神経内分泌腫瘍は全身の臓器から発生しますが、悪性度の指標である増殖のマーカーであるKi67は腫瘍により様々です。

私たちは増殖に関与するメカニズムを腫瘍と周囲環境の関係から解明し、さらに治療薬について研究を進めています。

② 膵液瘻予防に向けての研究

膵臓手術後の周術期死亡率は全国平均で2％前後にものぼります。

その原因である合併症の最も大きなものは膵液が周囲組織を溶かす膵液瘻です。私たちはこれまで、膵液瘻後の出血を来す因子として膵液仮性嚢胞感染が関与することを示し、また直鎖型脂肪酸が膵腺房細胞自身を傷つけ、膵液瘻を悪化させることを示してきました。

ラット膵液瘻モデルにおいて、腹腔内脂肪分解の阻害が膵液瘻悪化を抑制する可能性を見出し、現在、その予防法の実用化に向けての研究を進めています。

③ 胆膵癌におけるドパミンシグナル、癌幹細胞に関しての研究

胆道癌、膵癌は手術後も再発率が高く、治療困難な最難治癌です。

私たちはその原因を治療抵抗性にかかわる腫瘍内不均一性や癌幹細胞の存在にあると考え、ドパミンシグナルとの関係や三次元スフェロイド、オルガノイドを用いた癌幹細胞の病態解明のアプローチを行っています。

④ NMRを用いた血清による胆膵癌の早期診断

膵癌の早期発見には血清による簡便な診断手法の開発が欠かせません。

最近線虫を用いた診断が脚光を浴びていますが、我々は、採血した血液を核磁気共鳴装置を用いて解析することで、膵癌と非膵癌、長期生存を来す膵癌の患者さんを分別する方法を開発しました。

現在、膵癌や胆管癌などでの早期発見を目指した研究を進めています。

膵・膵島移植

臨床について

当院では、腎不全に陥った糖尿病患者に対する｢膵腎同時移植｣と｢腎移植後膵臓移植｣、および、1型糖尿病に対する｢膵単独移植｣を実施しております。

これらは、臓器そのものを移植する「臓器移植」ですが、2020年からは「組織移植」である｢膵島移植｣も保険診療として実施できるようになっております。移植を希望する方には、それぞれの治療の違いや、治療の選択方法について、随時説明を行っておりますので、下記の連絡先までお問い合わせ下さい。

  • 京都大学医学部附属病院　肝胆膵・移植外科/臓器移植医療部
  • 連絡先：移植情報室　TEL  075-751-3243
    *通常、平日8:30〜17:00に対応させていただきます。
  • 担当医：穴澤貴行（移植医）　藤倉純二（糖尿病内科医）
  • 移植コーディネーター：松山陽子

膵移植

基礎研究

① Islet preconditioning による免疫寛容誘導

移植膵島の生着率を下げる要因として、 移植時の非特異的免疫反応、拒絶反応、及び免疫抑制剤による膵島毒性、などが挙げられます。これらの影響を受けにくくするために、膵島移植前の培養中に膵島細胞に処置を施す「Preconditioning」が研究されています。

Mitomycin-C（MMC）による preconditioning により、これまでマウスの同種異系移植やラットからマウスへの異種移植において、免疫抑制剤非使用下での生着を可能とすることが報告されており、我々は、臨床モデルに近い経門脈膵島移植においてもMMCによるpreconditioningの有効性を示し、その機序の解明を進めています。

② 新規免疫抑制剤MEK inhibitorの膵島移植への応用

膵島移植は、免疫抑制療法の工夫により治療成績は改善しているものの、現行の主な免疫抑制剤は膵島毒性を有しており、膵島移植長期成績のさらなる改善には新規免疫抑制療法の開発が望まれます。

分子標的治療薬MEK(mitogen-activated protein kinase)阻害剤は抗ウイルス作用を温存したままアロ反応性T細胞を選択的に抑制し、またPPARγ機能の制御により耐糖能の改善をもたらすことがこれまでに報告されていることから、MEK阻害剤の膵島移植への応用可能性について検証を進めています。

③ 新規移植部位・移植法開発

次世代の膵島細胞移植の実現には、免疫制御法のイノベーション、安全性の担保および移植細胞障害の少ない移植部位の確立が望まれています。

薬物誘導糖尿病ラット・マウスにて、b-FGFを含むアガロースロッドで皮下に作成した移植部位への同種異系膵島皮下移植で免疫抑制剤非使用下に長期生着が可能であった報告に注目し共同研究等を実施しています。

レシピエント側の異物あるいは血管誘導刺激による生体反応を利用することで、免疫寛容可能な条件を作り上げるというアプローチは皆無であり多くの魅力を有しており、科学的基盤を明らかとして、臨床応用へ展開することを目指しています。

④ 新規膵島分離酵素の開発・応用　

企業との共同研究により、効率的かつ効果的に膵島を分離可能な酵素の開発・応用に取り組んでいます。

⑤ 制御性T細胞投与による免疫抑制非使用膵島移植の実現

AMED『再生医療実現拠点ネットワークプログラム・技術開発個別課題』（2020－2021　代表：穴澤）に採択された「膵島細胞移植免疫応答制御を実現する誘導性制御性T細胞療法開発」の研究を進めております。

過剰な免疫応答を抑制し、免疫自己寛容・免疫恒常性の維持に不可欠のT細胞群である制御性T細胞を新しい細胞培養技術を活用して誘導/増幅して投与する免疫細胞療法と、インスリン依存性糖尿病に対する低侵襲な根治治療である膵島細胞移植を融合させ、同種細胞移植療法における安定的免疫寛容を誘導し、免疫抑制剤非投与細胞移植実現へのコンセプトを検証することを目的としています。

⑥　iPS Cell-derived Pancreatic Islet Cellsによる細胞移植実現への取り組み

京都大学iPS細胞研究所や企業と共同で、iPS細胞由来の膵島細胞による細胞移植の臨床応用を目指した取り組みを行っています。

⑦　良性膵疾患に対する膵全摘後自家膵島移植の臨床応用

近年、欧米で実施例が増えている良性膵疾患（主に難治性疼痛を伴う慢性膵炎）に対する膵全摘後の自家膵島移植の臨床研究の準備を進めています。

論文　2015～

  1. the endoplasmic reticulum accounts for atypical development of diabetes. Elife.
    2020 Nov 17;9:e60970. doi: 10.7554/eLife.60970.
  2. Uchida Y, Masui T, Hashida K, Machimoto T, Nakano K, Yogo A, Sato A, Nagai K, Anazawa T, Takaori K, Uemoto S. Impact of vascular abnormality on contrast-enhanced CT and high C-reactive protein levels on postoperative pancreatic hemorrhage after pancreaticoduodenectomy: A multi-institutional, retrospective analysis of 590 consecutive cases. Pancreatology. 2021 Jan;21(1):263-268. doi: 10.1016/j.pan.2020.11.007.
  3. Sato A, Masui T, Yogo A, Ito T, Hirakawa K, Kanawaku Y, Koike K, Uemoto S. Time-frequency analysis of serum with proton nuclear magnetic resonance for diagnosis of pancreatic cancer. Sci Rep. 2020 Dec 14;10(1):21941. doi: 10.1038/s41598-020-79087-3.
  4. Masui T, Ito T, Komoto I, Uemoto S. Recent epidemiology of patients with gastro-entero-pancreatic neuroendocrine neoplasms (GEP-NEN) in Japan: a population-based study. JNETS Project Study Group.BMC Cancer. 2020 Nov 14;20(1):1104. doi: 10.1186/s12885-020-07581-y.
  5. Iwai T, Yoshimura M, Ashida R, Goto Y, Kishi T, Itasaka S, Shibuya K, Kanai M, Masui T, Fukuda A, Isoda H, Hiraoka M, Mizowaki T. Hypofractionated intensity-modulated radiotherapy with concurrent chemotherapy for elderly patients with locally advanced pancreatic carcinoma. Radiat Oncol. 2020 Nov 13;15(1):264. doi: 10.1186/s13014-020-01712-2.
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  8. Tada S, Anazawa T, Shindo T, Yamane K, Inoguchi K, Fujimoto N, Nagai K, Masui T, Okajima H, Takaori K, Sumi S, Uemoto S. The MEK Inhibitor Trametinib Suppresses Major Histocompatibility Antigen-mismatched Rejection Following Pancreatic Islet Transplantation. Transplant Direct. 2020 Aug 12;6(9):e591. doi: 10.1097/TXD.0000000000001045. eCollection 2020 Sep.PMID: 32851124
  9. Yamane K, Anazawa T, Tada S, Fujimoto N, Inoguchi K, Emoto N, Nagai K, Masui T, Okajima H, Takaori K, Sumi S, Uemoto S. Mitomycin C treatment improves pancreatic islet graft longevity in intraportal islet transplantation by suppressing proinflammatory response. Sci Rep. 2020 Jul 21;10(1):12086. doi: 10.1038/s41598-020-69009-8.
  10. Nakano K, Masui T, Yogo A, Uchida Y, Sato A, Kasai Y, Nagai K, Anazawa T, Kawaguchi Y, Uemoto S. Chloroquine induces apoptosis in pancreatic neuroendocrine neoplasms via endoplasmic reticulum stress. Endocr Relat Cancer. 2020 Jul;27(7):431-439. doi: 10.1530/ERC-20-0028.
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